识别出免疫活性的“刹车”后新的抗癌治疗前景

免疫系统就像一个经过精心调节的机器，配有自己的内置“制动器”，可以防止其过度反应并在其他健康组织中引起过度的炎症。但是，这种预防性安全网非常脆弱，特别是在癌症中，肿瘤细胞不断踩刹车，因为这样做可以使肿瘤细胞逃避免疫检测。

已经发现了几种可以自然抑制免疫活性的分子，这为免疫疗法打开了大门，这是一种利用免疫系统攻击癌细胞的潜在高效方法。为了使免疫疗法在人类患者中发挥其全部潜能，必须进一步了解驱动癌症免疫力的因素。

现在，坦普尔大学刘易斯·卡兹医学院（LKSOM）和福克斯·蔡斯癌症中心的研究人员首次表明，一种称为EGR4的分子（主要在男性生育力中起着重要作用）可作为免疫激活的关键制动器。这项新的研究今天（2020年3月25日）在线发表在EMBO Reports期刊上，该研究表明，将EGR4清除-有效释放制动器-促进了所谓的杀伤性T细胞的活化，该T细胞渗透并攻击肿瘤并因此增强抗癌性免疫。

Fels研究所医学遗传学和分子生物化学教授乔纳森·索博洛夫（Jonathan Soboloff）博士解释说：“其他早期生长反应蛋白或EGR对T细胞活性很重要，但是EGR4是否也对免疫起作用。” LKSOM的癌症研究和分子生物学。“我们的研究揭示了EGR4重要性的另一面。”

Soboloff博士的团队与Fox Chase癌症中心血细胞发育和癌症教授Dietmar J. Kappes博士合作研究了免疫细胞中EGR4表达的影响。

在最初的实验中，研究人员发现T细胞活化与EGR4上调相关。他们随后表明，从免疫细胞中剔除或消除EGR4会导致钙信号传导的急剧增加和T辅助1型（Th1）细胞群体的扩张。Th1细胞对异物（包括肿瘤细胞）的存在做出反应，激活细胞毒性或杀伤性T细胞，然后清除入侵者。

Soboloff博士说：“我们从以前的工作中知道T细胞控制钙信号传导，当细胞内钙水平升高时，钙信号传导可以驱动T细胞活化。”

接下来，Soboloff和Kappes实验室通过利用黑色素瘤的过继小鼠模型研究了EGR4在癌症免疫中的功能重要性，其中某些宿主动物缺乏EGR4表达。与具有典型EGR4水平的小鼠相比，敲除EGR4的动物显示Th1细胞数量增加和抗癌免疫力增强的证据。特别地，与具有正常EGR4表达的小鼠相比，敲除EGR4的小鼠具有降低的肺肿瘤负担和更少的转移。

在未来的工作中，Soboloff和Kappes小组计划进一步探索EGR4目标定位策略。由于EGR通路的长期作用，开发专门针对EGR4的试剂可能很困难。Kappes博士说：“但是从患者的T细胞中特异性清除EGR4，然后将这些细胞放回患者体内，可能是一种可行的免疫治疗方法。”

参考文献：Jayati Mookerjee-Basu，Robert Hooper，Scott Gross，Bryant Schultz，Christina K Go，Elsie Samakai，Jonathan Ladner，Emmanuelle
Nicolas，Emmanuelle Nicolas，Yuanyuan Tian和Zhou Bo EMBO Reports的M Raza Zaidi，Warren Tourtellotte，Shan He，Yi Zhang，Dietmar J Kappes和Jonathan Soboloff，2020年3月25日。
10.15252 / embr.201948904

为这项新研究做出贡献的其他研究人员包括，Jonathan Ladner的Jayati Mookerjee-Basu和Fox Chase癌症中心的Emmanuelle Nicolas。罗伯特·霍珀（Robert Hooper），斯科特·格罗斯（Scott Gross），科比·舒尔茨（Bryant Schultz），克里斯蒂娜·K·戈（Christina K.Go），艾西·萨马凯（Elsie Samakai），田元媛，周波，M。 LKSOM分子生物化学与免疫学；和沃伦·图尔泰洛特（Warren Tourtellotte），雪松西奈医学中心，西好莱坞，病理学和检验医学系。

该研究得到了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）的赠款R01GM117907、1R56AI43256，R01AI068907，R01GM107179和R01NS040748的支持。