新的纳米粒子穿过血脑屏障和收缩胶质母细胞瘤肿瘤

麻省理工学院研究人员设计了脑肿瘤靶向纳米颗粒，可以携带两种不同的药物，其中一个在芯中，一个在外壳中。图像：斯蒂芬·莫莫

携带两种药物的纳米粒子可以穿过血脑屏障和收缩胶质母细胞瘤肿瘤。

胶质母细胞瘤多形形，一种脑肿瘤，是最难以治疗的癌症之一。只有少数药物被批准治疗胶质母细胞瘤，并且诊断疾病的患者的中位预期寿命少于15个月。

麻省理工学院研究人员现在已经设计了一种新的药物交付纳米粒子，可以提供更好的方法来治疗胶质母细胞瘤。携带两种不同药物的颗粒被设计成使得它们可以容易地穿过血脑屏障并直接与肿瘤细胞结合。一种药物损害肿瘤细胞的DNA，而另一个药物会干扰系统细胞通常用于修复这种损伤。

在对小鼠的研究中，研究人员表明，颗粒可能会缩小肿瘤并防止它们生长。

“这是什么是独特的，我们不仅能够使用这种机制来跨越血脑屏障和靶肿瘤，我们使用它来提供这种独特的药物组合，”David H. Koch说，Paula Hammond说工程系教授，MIT的化学工程系负责人，以及麻省理工学院梭科学综合癌症研究所的成员。

哈蒙特和斯科特弗洛伊德是一名前高科学院临床调查员，该研究人员现在是杜克大学医学院副教授的副教授，是本文的高级作者，它出现在自然通信中。本文的牵头作者是弗雷德林，一位科赫研究所研究科学家。

针对大脑

本研究中使用的纳米颗粒基于由哈蒙德和前麻省理工学院研究生斯蒂芬莫顿设计的粒子，他也是新论文的作者。这些称为脂质体的球形液滴可以在其脂肪外壳中携带一种药物，另一个药物。

为了使粒子适应治疗脑肿瘤，研究人员必须提出一种方法来让它们穿过血脑屏障，这将脑与循环血液分离并防止大分子进入大脑。

研究人员发现，如果它们用蛋白质涂有叫做转移素的脂质体，则颗粒可以通过血脑屏障，几乎没有困难。此外，转铁蛋白还与肿瘤细胞表面上发现的蛋白质结合，允许颗粒直接在肿瘤部位积聚，同时避免健康的脑细胞。

该靶向方法允许在整个身体注射时递送大剂量的化疗药物，该药物可以具有不需要的副作用。替莫唑胺通常是第一种给予胶质母细胞瘤患者的化疗药物，可能导致瘀伤，恶心和弱点，以及其他副作用。

在弗洛伊德和Yaffe对肿瘤的DNA损伤响应的事先工作，研究人员将替莫唑胺包装成脂质体的内核，并且在外壳中，它们嵌入了一种称为溴癌抑制剂的实验药物。据信菠萝蛋白抑制剂会干扰细胞的修复DNA损伤的能力。通过组合这两种药物，研究人员创造了一种二次打孔，首先扰乱肿瘤细胞的DNA修复机制，然后在他们的防御下降时发动对细胞的DNA的攻击。

研究人员用胶质母细胞瘤肿瘤测试小鼠中的纳米颗粒，并显示纳米颗粒到达肿瘤部位后，颗粒的外层脱落，释放溴染色域抑制剂JQ-1。大约24小时后，从颗粒芯中释放替莫唑啉。

研究人员的实验表明，涂有转铁蛋白的药物输送纳米颗粒在肿瘤上比未涂覆的纳米颗粒或替替纳米酮和JQ-1均以自身注入血液中的肿瘤更有效。用转铁蛋白涂覆的纳米颗粒处理的小鼠在接受其他治疗的小鼠中存活过两倍。

“这是纳米颗粒递送与涉及DNA损伤反应的药物的组合可以成功地用于治疗癌症的另一个例子，”迈克尔·雅菲说，迈克尔·雅菲说，科赫研究所的科学和成员教授也是本文的作者。

小说疗法

在鼠标研究中，研究人员发现，用靶向纳米颗粒治疗的动物对血细胞的损害大得多，并且通常被替替莫替莫酮损害的其他组织。颗粒也涂覆有一种称为聚乙二醇（PEG）的聚合物，其有助于保护颗粒被检测和由免疫系统分解。PEG和脂质体的所有其他组分已经是FDA批准用于人类。

“我们的目标是通过使用简单，已经批准的脂质体中已经批准的合成组分可以很容易地翻译的东西，”Lam说。“这真的是一个概念证据[显示]我们可以在血脑屏障中使用针对性纳米粒子系统提供新的组合疗法。”

JQ-1，本研究中使用的溴琼瘤抑制剂可能不会很适合人类使用，因为它的半衰期太短，但其他溴染色体抑制剂现在正在临床试验中。

研究人员预期这种类型的纳米粒子递送也可以与其他癌症药物一起使用，包括许多从未试过针对胶质母细胞瘤的癌症，因为它们无法跨越血脑屏障。

“因为我们可以在脑肿瘤中使用这类药物清单，这是一种让我们在脑肿瘤中使用一些更常见的化疗方案的车辆将是一个真正的游戏更换者，”Floyd说。“如果我们可以通过像这样的工具一起在血脑屏障周围工作，我们可以找到更多标准化学疗法的疗效。”

该研究由Koch Institute Frentier Research计划提供资金; ki quinquennial癌症研究奖学金;桥梁项目，科赫研究所与Dana-Farber /哈佛癌症中心之间的伙伴关系;和国家癌症研究所的科赫研究所支持（核心）授予。

出版物：FRED C. LAM，等人，“使用靶向纳米粒子的胶质瘤增强了替莫唑胺和溴莫氏瘤抑制剂治疗的疗效，”自然通信，第9卷，物品编号：1991（2018）Doi：Nature.com/articles/S41467-018-04315-4