关于由于遗传突变在撒哈拉以南非洲地区艾滋病毒“神奇药”的有效性的警告信号

世界艾滋病日发表的新研究表明，目前用于艾滋病毒一线治疗的多洛格韦不能达到撒哈拉以南非洲地区所希望的效果。该研究发现，这种所谓的“神奇药”可能在对较老药物产生抗药性的患者中疗效较差。

当HIV复制并复制时，它可能会在其遗传密码（其RNA）中产生错误或“突变”。尽管某种药物最初可能能够抑制甚至杀死病毒，但某些突变可以使病毒对它的作用产生抵抗力。如果突变的毒株开始在人群中传播，这可能意味着曾经有效的药物不再能够治疗人。

HIV治疗通常由一系列药物组成，其中包括一种称为非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）的药物。但是，近年来，HIV已经开始对NNRTIs产生抵抗力。在撒哈拉以南非洲大部分地区，有10％至15％的患者感染了对这些药物具有抗药性的HIV毒株。如果患者感染了NNRTI耐药菌株，则他们接受药物治疗失败的风险将增加2到3倍。

在2019年，世界卫生组织开始推荐dolutegravir作为大多数人群中首选的HIV一线治疗药物。Dolutegravir被称为“神奇药物”，因为它安全，有效且具有成本效益，并且科学家在临床试验中没有发现对其产生抗药性。但是，在撒哈拉以南非洲，dolutegravir对抗HIV传播株成功的数据很少。

在今天（2020年12月1日）在《自然通讯》上发表的一项研究中，来自南非，英国和美国的国际研究人员团队检查了HIV的遗传密码，以确定874名HIV志愿者中的耐药性突变是否影响了他们的治疗成功。这些个体参加了一项针对进行HIV治疗的人们的临床试验，以比较两种药物治疗方案：依非韦伦，NNRTI和该地区先前的一线治疗以及dolutegravir。

这项研究的目的是确定在开始使用这两种方案的前两年中，治疗开始前对依非韦伦的耐药性是否会影响治疗成功（血液中病毒的抑制）。

正如预期的那样，耐药性的存在大大降低了服用依非韦伦的患者治疗成功的机会，在96周内成功地将65％的参与者抑制了该病毒，而非耐药性个体则达到了85％。然而，出乎意料的是，采用基于多洛格韦的治疗的个体也是如此：具有依法韦仑耐药突变的患者中有66％在96周内仍受到抑制，而没有突变的患者中有84％受到抑制。在考虑其他因素（如治疗依从性）后，这些关系成立。

“我们完全认为依非韦伦在对NNRTIs有抗药性的HIV病毒株中效果不佳，”南非夸祖鲁-纳塔尔省非洲健康研究所和马萨诸塞州波士顿马萨诸塞州综合医院的教职工Mark Siedner博士说。“令我们感到完全惊讶的是，多洛格韦-一种在面对耐药性时通常有效的另一类药物-在具有这些耐药菌株的人中也不太有效。

“我们现在正在努力弄清这是由于病毒还是由参与者引起的，例如，如果抵抗力强的人不太可能定期服用药。无论哪种方式，如果这种模式成立，可能会对我们对该地区数百万人服用多洛格韦的长期治疗控制的预测产生深远的影响。”

剑桥大学医学系教授拉维·古普塔（Ravi Gupta）说：“这是一个巨大的问题。Dolutegravir在很大程度上被视为一种“神奇药”，但我们的研究表明，Dolutegravir在许多对另一种重要的抗逆转录病毒药物有抗药性的患者中可能没有那么有效。

研究人员说，尚不清楚为什么依法韦仑耐药性突变会影响多洛格韦的药敏性，尽管一个假设是诸如多洛格韦的整合酶抑制剂可以使病毒复制和突变更快，从而在进化军备竞赛中对新药产生耐药性。另外，这可能是由于对治疗方案的依从性差，即使该分析通过两种独立的方法说明了依从性。需要进一步研究以找出原因。

古普塔教授补充说：“这表明，我们迫切需要对医疗点测试进行优先级排序，以识别具有耐药性，特别是针对依非韦伦的HIV感染者，并更密切，准确地监控治疗依从性。此类测试的开发尚处于后期阶段，但资金提供者和慈善捐助者缺乏投资。我们迫切需要机构和个人向前迈进并帮助支持这些计划。

“此外，我们需要为病毒载量监测提供广泛的途径，以便我们能够找到挣扎中的人，为他们提供更合适的治疗方案，并在患者治疗失败时限制耐药性的出现。”

参考：Mark J. Siedner，Michelle A. Moorhouse，Bryony Simmons，Tulio de Oliveira，Richard Lessells，Jennifer Giandhari，Stephen A. Kemp，Benjamin Chimukangara所著的“ HIV-1整合酶抑制剂在具有逆转录酶耐药突变的患者中的疗效降低” ，Godspower Akpomiemie，Celicia M.Serenata，Willem DF Venter，Andrew Hill和Ravindra K.Gupta，2020年12月1日，Nature Communications.DOI：
10.1038 / s41467-020-19801-x

这项研究由以下国家的研究人员进行：非洲健康研究所，夸祖鲁-纳塔尔大学，威特沃特斯兰德大学，夸祖鲁-纳塔尔省研究创新和测序平台以及南非艾滋病研究计划中心（CAPRISA），在南非；英国的剑桥大学，利物浦大学和伦敦帝国学院；美国麻省总医院和哈佛医学院。

这项研究得到了美国国际开发署，美国国际开发署，南非医学研究理事会（SAMRC）的支持，研究药物由ViiV Healthcare和Gilead Sciences以及惠康公司和美国国立卫生研究院捐赠。