麻省理工学院设计的纳米颗粒增强免疫细胞

麻省理工学院的工程师设计了可附着于T细胞并释放称为细胞因子（黄色球体）的T细胞刺激分子的纳米颗粒。这些细胞因子激活T细胞（蓝色）以攻击附近的肿瘤细胞。图像：Sudha Kumari和Yiran Zheng

对人体的免疫系统进行编程以攻击癌细胞，已经在治疗血液癌症（如淋巴瘤和白血病）方面取得了可喜的成果。这种策略已被证明对诸如乳腺癌或肺癌等实体瘤更具挑战性，但是麻省理工学院的研究人员现在已经设计出一种新颖的方法来增强针对实体瘤的免疫反应。

通过开发容纳免疫刺激药物的纳米颗粒“背包”，并将其直接附着于T细胞，麻省理工学院的工程师在对小鼠的研究中表明，它们可以增强T细胞的活性而没有有害的副作用。在超过一半的治疗动物中，肿瘤完全消失。

“我们发现，使用背包药可以帮助供体T细胞存活并更有效地发挥作用，可以大大提高T细胞疗法的疗效。更重要的是，我们实现了在全身注射药物时所没有的任何毒性，”麻省理工学院科赫综合癌症研究所副所长，生物工程学和材料科学与工程学教授Darrell Irvine说道。 ，以及该研究的资深作者。

Irvine是一家名为Torque Biotherapeutics的公司的联合创始人之一，该公司计划于今年夏天开始这种方法的临床试验。该论文的主要作者是7月9日出版的《自然生物技术》杂志，其作者是前麻省理工学院的博士后李唐（现任瑞士联邦理工学院（EPFL））和前麻省理工学院的研究生郑伊然。

利用免疫系统

T细胞是在人体中漫游的特异性免疫细胞，可识别并杀死受感染的细胞。长期以来，癌症研究人员对通过称为过继T细胞疗法的方法利用这些免疫细胞破坏肿瘤的可能性深感兴趣。为了实现这一目标，研究人员需要能够创建能够识别和攻击肿瘤的大量T细胞。

欧文说：“一般的想法是长出大量具有肿瘤特异性的T细胞，然后将其注入患者体内。”

研究人员已经开发出两种主要方法来创建可攻击肿瘤的T细胞群体。一种是从肿瘤活检组织中去除肿瘤特异性T细胞，使其在实验室培养皿中生长，然后将其返回给患者。另一种是从患者血液中获取循环中的T细胞，并对其进行基因修饰，使其靶向肿瘤细胞表面上发现的蛋白质，或者将其暴露于肿瘤蛋白质，以期T细胞能够针对这些蛋白质被激活。

这些方法已显示出对淋巴瘤和白血病的一些成功，但已证明难以产生针对实体瘤的强免疫反应。研究人员试图通过与T细胞一起注射称为细胞因子的免疫刺激药物来增强对实体瘤的反应。但是，这些药物具有有害的副作用，包括炎症，因为它们倾向于刺激它们遇到的任何T细胞。这限制了可以给予的药物量。

为了克服这个问题，Irvine和他的同事一直在研究仅刺激肿瘤特异性T细胞的技术。在2010年，他们报告了一种通过将称为脂质体的微小球附着到靶向肿瘤的T细胞上来实现此目的的方法。这些脂质体携带细胞因子有效载荷，可以释放该细胞因子有效载荷以仅刺激附近的T细胞。但是，这些颗粒只能携带少量药物，一旦将T细胞注射到体内，它们就会开始释放药物。

对于自然生物技术研究，研究人员创造了一种新型的纳米颗粒，它可以携带100倍以上的药物，并且直到T细胞遇到肿瘤后才释放。这些颗粒由由交联剂结合在一起的细胞因子IL-15分子制成的凝胶组成，该交联剂仅在携带颗粒的T细胞到达肿瘤并被激活时才降解。这种激活是通过T细胞表面的化学变化发出信号的。

欧文说：“这使我们能够将T细胞活化与药物释放速率联系起来。”当T细胞位于它们看到肿瘤抗原的位置时，即在肿瘤中以及在引流肿瘤的淋巴结中，纳米凝胶会优先溶解。该药物最有效地在您想要的位置释放，而不是在可能造成麻烦的健康组织中释放。

增强反应

研究人员在其T细胞经过基因工程改造以表达针对黑素瘤肿瘤中发现的蛋白质的T细胞受体的小鼠中测试了这种方法。在大约60％的小鼠中，这种治疗非常有效，以至于在多次治疗后肿瘤完全消失了。研究人员还表明，将纳米颗粒附着到经过基因修饰的靶向人胶质母细胞瘤细胞的人类T细胞上，可以使它们更有效地杀死胶质母细胞瘤细胞。

研究人员还发现，与通过全身注射药物相比，使用纳米粒子可以使小鼠产生15倍的IL-15，而没有副作用。

该公司正在进行这种治疗的临床试验的Torque Biotherapeutics计划在多种不同类型的肿瘤中对其进行测试。欧文说，希望这种方法对任何实体瘤或血液瘤都有效，只要有一个已知的靶标可以编程到T细胞中即可。他现在计划探索IL-15以外的其他药物在刺激T细胞方面是否可能更有效。

这项研究是由MGH，麻省理工学院和哈佛大学Ragon研究所资助的；黑色素瘤研究联盟；科赫研究所大理石纳米癌症医学中心；以及美国国家癌症研究所的科赫研究所资助（核心）资助。

出版物：Li Tang等，“通过TCR信号传导纳米颗粒药物递送增强T细胞疗法”，《自然生物技术》，2018年