生物学家在细胞的最内部创建3D DNA映射

用SPRITE制作的3D原子核模型：第15号染色体（橙色）和第18号染色体（绿色）的“非活动中心”中的DNA区域围绕着一个称为核仁（红色）的核（蓝色）中的大核体聚集在一起。古特曼实验室/细胞

坐落在每个单元格的深处似乎是一个魔术：将六英尺长的DNA包装到一个很小的空间中，该空间是人发宽度的50倍。就像一长串细细的遗传意大利面条一样，这种DNA蓝图可以折叠，扭曲并压实以适合每个细胞的细胞核。

现在，加州理工学院的研究人员已经展示了细胞如何以巧妙的方式组织看似巨大的基因组，以便它们可以方便地找到和访问重要的基因。了解基因组的精细三维结构至关重要，尤其是因为DNA结构的改变与某些疾病（例如癌症和早期衰老）有关。查明和查明核结构的变化可能有助于找到解决这些疾病的方法。

用SPRITE制作的3D原子核模型：第15号染色体（橙色）和第18号染色体（绿色）的“非活动中心”中的DNA区域围绕着一个称为核仁（红色）的核（蓝色）中的大核体聚集在一起。

这项工作是在生物学与传统医学研究所研究员助理Mitchell Guttman的实验室中完成的。一篇描述这项研究的论文发表在6月7日的在线《细胞》杂志上。

尽管每个人体中绝大多数细胞都具有相同的基因组，但是不同类型的细胞仍具有正常的功能，因为基因可以以不同的水平表达-换句话说，可以打开或关闭它们。例如，当干细胞发育为神经元时，细胞核中会发生一系列活动，以调高和降低基因表达水平。这些水平可能会有所不同，例如，如果干细胞变成了肌肉细胞，或者该细胞正在做出自我毁灭的决定。

除基因组外，核还包含称为核小体的结构，就像核中的微型工厂，其中包含高浓度的细胞机械，它们都在完成类似的任务，例如开启特定的基因组或修饰RNA分子。在细胞中产生蛋白质。这种细胞机制需要能够有效搜索六英尺的DNA（在哺乳动物中约为20,000个总基因），以便精确地找到并控制其靶标。之所以可以这样做，是因为DNA被组织成三维结构，使某些基因或多或少地可访问。

在新的研究中，古特曼和他的团队描述了一种在三维空间内绘制DNA的组织方式以及染色体区域彼此之间以及与核体相互作用的方法。这项技术被称为SPRITE（通过标签扩展对相互作用进行分池识别），研究人员可以检查核内分子的簇（或“复合物”），以查看哪些分子彼此相互作用以及它们位于何处。

在该技术中，原子核中的每个复合物都具有不同的分子条形码，单个复合物中的所有分子都接收相同的条形码。然后，可以将复合物分解开并分析分子。这样，科学家可以确定两个或多个分子是否相互作用，这取决于它们是否具有相同的条形码。

在研究生索菲亚·奎诺多兹（Sofia Quinodoz）的带领下，研究小组使用SPRITE发现了跨不同染色体（大的DNA折叠结构）的基因围绕特定的核小体聚集在一起。具体来说，处于非活动状态的基因（那些被关闭的基因）跨不同的染色体聚集在一个称为核仁的特定核体周围，该核仁在DNA上包含抑制性蛋白质，从而使基因保持关闭状态。相反，活跃的基因围绕着另一种称为核斑点的核体而聚集，包含有助于打开基因并将其转变为蛋白质的分子。

该研究的第一作者奎诺多兹说：“借助SPRITE，我们能够看到成千上万个分子-DNA和RNA-聚集在单个细胞核周围的各种'集线器'上。”“以前，研究人员认为，每个染色体都是独立存在的，它们在细胞核中占据着自己的'领土'。但是现在我们看到，在不同染色体上的多个基因围绕着这些细胞机械体聚集在一起。我们认为，这些“集线器”可以帮助细胞保持DNA的正常开启或关闭，使其整齐地排列在细胞核的不同部位，从而使细胞机械轻松访问细胞核内的特定基因。

该论文的标题是“高阶染色体间枢纽塑造了核中的3D基因组组织。”除了Quinodoz和Guttman外，加州理工学院的合著者还包括博士后学者Noah Ollikainen。研究助理Ali Palla，Elizabeth Detmar和Vickie Trinh；前访问学生扬·马腾·施密特（Jan Marten Schmidt）；计算生物学家Mason Lai（BS ’09）；前幕僚科学家亚历山大·希什金（Alexander Shishkin）；研究生Prashant Bhat和Yodai Takei；前研究助理Erik Aznauryan；高级研究科学家Amy Chow；和研究教授龙才。其他合著者是马萨诸塞州大学的Barbara Tabak，Patrick McDonel和Manuel Garber，科罗拉多州公共卫生学院的Pamela Russell，波士顿大学的Christine Cheng和哥伦比亚大学的Marko Jovanovic。资金由霍华德·休斯医学院Gilliam高级研究奖学金，美国国家科学基金会，美国国立普通医学研究所，加州大学洛杉矶分校-卡尔泰克医学科学家培训计划，美国国立卫生研究院，美国国家人类基因组研究所，纽约干细胞基金会，桑塔格基金会和加州理工学院。

出版物：Sofia A. Quinodoz等人，“高阶染色体间枢纽塑造了细胞核中的3D基因组组织”，细胞，2018年； doi：10.1016 / j.cell.2018.05.024