神经科学分子识别允许脑细胞抑制其敏感性的蛋白质

麻省理工学院神经科学家发现蛋白质CpG2在谷氨酸受体的重吸收期间将蛋白质CpG2连接到葡萄骨骨架（由桥梁支架的支架）和内吞机（由汽车代表）。“桥梁”上的每个“汽车”携带含有谷氨酸受体的囊泡。图像：马克斯斯蒂尔斯

在新出版的研究中，来自MIT的神经科学家鉴定了一种允许脑细胞抑制其敏感性的蛋白质。

强化和削弱神经元之间的联系，称为突触，对大脑的发展和日常功能至关重要。神经元削弱其突触的一种方式是通过吞咽通常对谷氨酸的表面上的受体，其中一种大脑的兴奋化学品。

在一项新的研究中，麻省理工学院神经科学家详细描述了这种受体重吸收的方法，允许神经元摆脱不需要的连接，并在过度抑制的情况下抑制它们的敏感性。

“拉进出受体是一种动态的过程，它受到神经元环境的高度监管，”大脑和认知科学教授和麻省理工学院的教授学习和记忆研究所的成员，伊利娜·尼泊尔说。“我们对受体如何被拉进入的理解以及如何对其具有相当差的影响程度。”

Nepi和同事发现称为CpG2的蛋白质是该调节的关键，这是值得注意的，因为人类版本的CPG2中的突变已经与双极性紊乱相关联。“这使得为测试各种人类突变的阶段及其对蜂窝水平的影响，”Nepi说，1月14日当前生物论文的高级作者描述了调查结果。

本文的领先作者是前Picower Institute Postdoc Sven Loebrich。其他作者是技术助理Marc Benoit，最近MIT Gradube Jaclyn Konopka，前Postdoc Joanne Gibson，以及Broad Institute的精神病学研究中的精神病学研究中心的翻译研究总监Jeffrey Cottrell。

形成桥梁

神经元通过诸如谷氨酸的神经递质（例如谷氨酸）在突触中与突变物联系起来，其从突触醛流入突触后神经元。该通信允许大脑协调活动和存储诸如新存储器的信息。

以前的研究表明，在称为长期凹陷（LTD）的现象中，突触后细胞可以在其一些受体中激活其一些受体。这个重要的过程允许细胞削弱并最终消除差的连接，以及重新校准其设定点以进一步激发。它还可以通过使它们对持续的刺激不太敏感来保护它们免受过度克服。

在受体中拉动需要细胞骨架，其提供物理功率，以及称为内吞机械的蛋白质的专门综合体。该机器进行内吞作用 - 以囊泡的形式拉出细胞膜的截面的过程，以及附着在其表面上的任何东西。在Synapse，此过程用于内化受体。

到目前为止，它尚不清楚细胞骨架和内肾上腺机械如何链接。在新的研究中，Nepi的团队发现CPG2蛋白在细胞骨架和内吞的机械之间形成桥梁。

“CPG2类似于内吞机械的系绳，细胞骨架可以用于拉入囊泡，”Nepi说。“在膜中的谷氨酸受体将被挤压并内化。”

他们还发现CpG2通过称为Endob2的蛋白质与内吞机器结合。该CPG2-Endob2相互作用仅发生在受突触刺激引起的受体内化期间，并且与细胞中也发生的谷氨酸受体的恒定再循环不同。Nepi的实验室之前已经表明，这种过程不会改变细胞的整体敏感性对谷氨酸，也受CPG2的管辖。

“这项研究是有趣的，因为它表明，通过接合不同的综合体，CpG2可以调节不同类型的内吞作用，”寒兰·瓦斯特（Linda Van Aelst）说，寒春港实验室教授没有参与研究。

当突触过敏时，似乎一种称为蛋白激酶A（PKA）的酶与CpG2结合并导致它发射活性依赖性受体吸收。Nepi说，CPG2也可以由调节PKA的其他因素来控制，包括激素水平。

链接到双相障碍

2011年，一个大型财团，包括广泛研究所的研究人员发现，叫做Syne1的基因是与双相情感障碍易感性的基因的击球列表中的两个。它们兴奋地发现该基因编码了CpG2，谷氨酸受体的调节剂，给予了暗示在双相障碍中这些受体的现有证据。

在12月份发布的一项研究中，包括Loebrich和联合主导作者Mette Rathje，鉴定并隔离编码CPG2的人信使RNA。他们认为当大鼠CPG2被淘汰时，其功能可以通过人类版本的蛋白质来恢复，这表明两个版本具有相同的蜂窝功能。

Rathje是Nepi的实验室的Picower Institute Postdoc，现在正在研究与双相情感障碍相关的人CPG2中的突变。她正在测试他们对大鼠突触功能的影响，希望揭示这些突变如何破坏突触并影响疾病的发展。

Nepi怀疑CpG2是一种基因的一个球员，其基因对双相障碍影响易感性。

“我的预测是，在一般人口中，在疗效方面，一系列CPG2功能，”Nepi说。“在那范围内，它将取决于遗传和环境星座的其余部分，以确定它是否能够达到疾病状态。”

该研究由Picower研究所创新基金和双相研究川钢基金资助。

出版物：Sven Loebricch，等人，“CpG2募集到胞内骨骼B2的突触谷氨酸受体依赖性内吞作用的细胞骨架，”目前的生物学，2016年; DOI：10.1016 / J.CUB.2015.11.071