植物中的关键酶可以指导新药的开发

查尔酮异构酶的蛋白质X射线晶体结构与称为（2S）-柚皮素的产物分子复合，揭示了活性位点精氨酸（标记为Arg 37）如何促进正确异构体的催化。

植物可以做很多令人惊奇的事情。在他们的才能中，他们可以制造化合物来帮助他们驱除害虫，吸引传粉媒介，治愈感染并保护自己免受高温，干旱和环境中其他危害的侵害。

索尔克研究所（Salk Institute）的研究人员研究了植物如何进化制造这些天然化学物质的能力，从而发现了一种称为查尔酮异构酶的酶如何进化，从而使植物能够生产对其自身生存至关重要的产品。研究人员希望这种知识将有助于制造对人类有益的产品，包括药物和改良作物。该研究发表于2019年9月6日的ACS Catalysis印刷版中。

“自从陆地植物大约在4.5亿年前首次出现在地球上以来，他们已经开发了一种复杂的代谢系统，可以将来自大气中的二氧化碳转化为根，芽和种子中的多种天然化学物质，”索尔克教授约瑟夫·诺埃尔说论文的资深作者。“这是过去20年来我们在实验室中一直在努力的成果，试图了解植物化学物质的进化。它为我们提供了有关植物如何发展这种独特能力的详细知识，这种独特能力可以制造一些非常不寻常但很重要的分子。”

索尔克（Salk）教授约瑟夫·诺埃尔（Joseph Noel）在他的实验室中合照，旁边是一台NMR光谱仪，该仪用于解密分子电子结构的细节。

Noel实验室先前的研究着眼于这些酶如何从非酶蛋白进化而来，包括研究它们在细菌和真菌等生物体中出现的更原始形式。

查耳酮异构酶作为一种酶，可以促进植物中的化学反应。由于具有相同化学式的分子可以采取两种互不相同的镜像形式（称为异构体），这也有助于确保植物中所制化学品的形式正确。

“在制药行业中，制造正确的药物或异构体非常重要，因为使用错误的药物可能会导致意想不到的副作用，” Salk杰克·H·斯科尔博尔（Jack H. Skirball）化学生物学研究中心主任诺埃尔（Noel）说。蛋白质组学，并担任亚瑟（Arthur）和朱莉（Julie Woodrow）主席。“通过研究查尔酮异构酶是如何工作的，我们可以了解更多有关如何加快可能对人类健康重要的药物和其他产品的正确异构体的生产的知识。”

在当前的研究中，研究人员使用了多种结构生物学技术来研究该酶的独特形状，以及其形状如何在与其他分子相互作用时发生变化。他们查明了查尔酮异构酶结构的一部分，该结构使它能够以极快的速度催化反应，同时还确保了其能够生成适当的具有生物活性的异构体。这些反应导致植物中的许多活动，包括将主要代谢物（如苯丙氨酸和酪氨酸）转化为重要的专门分子，称为类黄酮。

事实证明，一种特定的氨基酸，精氨酸，是查尔酮异构酶中连接在一起的许多氨基酸之一，位于一个因进化而异的位置，这使其在催化查尔酮异构酶反应中起关键作用。

“通过进行结构研究和计算机建模，我们可以看到精氨酸在酶活性位点中的精确位置，随着反应的进行，”第一作者杰森·伯克（Jason Burke）说，他是诺埃尔实验室的前博士后研究，现为加利福尼亚州的助理教授。州立大学圣贝纳迪诺。“没有那个精氨酸，它就不会以同样的方式起作用。”

伯克补充说，有机化学家长期以来一直在寻求这种催化剂。他补充说：“这是自然界已经解决了化学家们长期关注的问题的一个例子。”

Noel说：“通过了解查尔酮异构酶，我们可以创建一个新的工具集，化学家可以将其用于他们正在研究的反应中。”“拥有这样的基础知识，至关重要的是，能够设计出即使在下一代能够将温室气体二氧化碳转化为生命必不可少的分子的营养密集型作物中也可以执行特定任务的分子系统。”

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论文的其他研究人员包括詹姆斯·拉克莱尔，瑞安·菲利普，约瑟夫·杰兹，玛丽安·鲍曼，戈登·路易和索尔凯瑟琳·伍兹。瑞典乌普萨拉大学的Anna Pabis，Marina Corbella和Shina Kamerlin；弗吉尼亚大学的乔治·科尔蒂娜（George Cortina），以色列魏兹曼科学研究所的米里安·卡尔滕巴赫（Miriam Kaltenbach）和丹·塔菲克（Dan Tawfik）德克萨斯大学奥斯汀分校的安德鲁·尼尔森（Andrew Nelson）。

这项工作还得到了霍华德·休斯医学研究所，美国国家科学基金会拨款EEC-0813570，Wenner-Gren基金会，欧洲研究理事会ERC拨款协议30647以及克努特和爱丽丝·沃伦伯格基金会的沃伦伯格学院奖学金的支持。瑞典国家计算机基础设施为这项研究中进行的仿真提供了计算机时间。

参考：Jason R. Burke，James J. La Clair，Ryan N. Philippe，Anna Pabis，Marina Corbella，Joseph M. Jez，George A. Cortina，Miriam Kaltenbach，“通过精氨酸残基的双功能底物活化驱动了查尔酮异构酶中的催化作用”，玛丽安·鲍曼（Marianne E.Bowman），戈登·路易（Gordon V.Louie），凯瑟琳·B·伍兹（Katherine B.Woods），安德鲁·纳尔逊（Andrew T.Kamerlin和Joseph P.Noel，2019年7月30日，ACS催化。

DOI：10.1021 / acscatal.9b01926