科学家揭示了导致慢性过敏性炎症的细胞变化

慢性鼻窦炎导致鼻窦在一次几年内发炎和肿胀，导致呼吸困难和其他症状。库存图片被麻省理工学院新闻编辑

调查结果表明鼻息息肉持续存在的机制以及可能的新治疗策略。

慢性鼻窦炎与您的季节性过敏的平均案例不同。它导致鼻窦在一段时间变得发炎和肿胀，导致呼吸困难和其他使患者感到悲惨的症状。在某些人中，这种情况也产生称为鼻息肉的组织产物，当严重足够严重时，必须手术地除去。

通过从人类患者进行成千上万的单细胞的全基因组分析，麻省理工学院和布里格姆和女性医院研究人员在炎症期间创造了人体阻隔组织的第一个全球蜂窝地图。对这些数据的分析使他们提出了一种可以解释慢性鼻窦炎的新机制。

他们的调查结果还为什么有一些鼻窦炎患者发育鼻息肉的解释，这是从呼吸道排行的上皮细胞产生的鼻息肉。此外，他们的研究可能对研究人员的思考和治疗其他慢性炎症疾病的障碍组织（例如哮喘，湿疹和炎症性肠疾病）进行更广泛的影响。

“我们在散装组织分析中占据了上皮细胞的亚群中的主要基因表达差异，”辉瑞-1ubach职业发展助理学教授，MIT医疗工程研究所的核心成员，化学教授Alex K.Shalek说和科学（IMES），以及科赫综合癌症研究所的案例，以及RAGON和广泛研究所的联系人。

“当你看整个转录组时，比较来自数千个基因的不同疾病状态的患者的细胞，你可以开始了解他们之间的关系并发现哪些转录程序已经取代了通常的程序，”Shalek说。

该论文的牵头作者出现在8月22日的自然问题上，是Jose Ordovas-Montanes，这是由Damon Runyon Cancer Research Foundation，以及Brigham和女性医院的研究员Daniel Dwyer的IMES Postdoc Sontoces。Shalek和Nora Barrett是Brigham和Women的助理医学教授，是纸张的高级作者。

临床单细胞RNA测序

去年，Shalek和他的同事开发了一种新的便携式技术，可以快速排序几千个单细胞的RNA含量与微小的临床样品平行。这种技术称为SEQ-Well，允许研究人员看到内部近在唯一的细胞内部的转录程序，让他们深入了解这些细胞的身份和功能。

在最新的研究中，麻省理工学院和布里格姆和妇女研究人员将该技术应用于患有慢性鼻窦炎的患者的上呼吸道的细胞，具有上皮细胞内明显的基因表达模式可能会揭示一些患者在患有鼻息面时开发出鼻息息肉的原因其他人没有。

该分析显示，基底上皮细胞（一种组织干细胞）表达的基因突出差异来自患有鼻息肉的患者。在非β患者和健康的人中，这些细胞通常形成涂层鼻腔内部的扁平基部组织。在息肉患者中，这些细胞开始堆积并形成较厚的层，而不是区分为主体防御所需的上皮细胞亚群。

已经通过组织学观察到这种类型的组织异常数十年来观察到，但新的研究表明，来自息肉患者的基础细胞已打开了一个特定的基因表达程序，解释了它们钝化的分化轨迹。该程序似乎由IL-4和IL-13直接持续，如果在病理水平过度引发时，已知会驱动过敏性炎症的免疫应答细胞因子。

研究人员发现，这些基础细胞还保留了其暴露于IL-4和IL-13的“记忆”：当它们从非β-和息肉中取出基底细胞时，将它们在等效条件下持续一个月，然后将它们暴露于IL-4和IL-13，他们发现来自息肉患者的未刺激细胞已经表达了许多诱导的基因在那些没有息肉的人。IL-4和IL-13响应记忆签名是来自称为WNT的细胞信号传导通路的基因，其控制细胞分化。

免疫学家长期以来已知B细胞和T细胞可以存储它们已暴露于过敏原的记忆，这部分解释了为什么免疫系统在下次遇到相同的过敏原时可能会过度反应。然而，新发现表明基础细胞也为此记忆做出了很大的贡献。

由于基底细胞是生成在呼吸上皮中发现的其他细胞的干细胞，因此该记忆可能影响其随后的基因表达模式和产生成熟的专用上皮细胞的能力。该团队注意到严重疾病患者上皮内细胞类型的细胞类型的平衡产生了大量影响，导致具有减少的细胞群。

“一旦你知道IL-4和IL-13在干细胞上行动，它会改变你必须考虑干预的方式，而不是如果它们在差异化的细胞上采取行动，因为你必须擦除那个内存以便带来系统回到宿神，“Shalek说。“否则你实际上并没有处理问题的根本原因。”

纽约大学医学院病理学，医学院的助理教授Shruti Naik表示，调查显示超越免疫细胞的重要性，这些因素是影响慢性过敏的因素。

“他们整体检查了组织，而不是将研究偏向一种细胞类型，以及他们发现的是组织的其他组分不可逆转地受到炎症的影响，”没有参与研究的Naik说。

阻断人类细胞因子

调查结果表明，持续努力阻止IL-4和IL-13的影响可能是试图治疗慢性鼻窦炎的好方法，这是使用阻断这两个细胞因子的常见受体的抗体验证的研究人员的假设。该抗体已被批准治疗湿疹，并正在进行进一步的其他用途测试。研究人员分析了在用该抗体治疗之前和之后从息肉的基础细胞的基因表达。他们发现，大多数但不是全部，由IL-4和IL-13刺激的基因恢复到正常表达水平。

“它表明，IL-4和IL-13的阻断可以帮助恢复基础细胞和分泌细胞朝向更健康的状态，”Ordovas-Montanes表示。“然而，仍然存在一些残留的遗传签名。所以现在这个问题是，你如何聪明地瞄准剩余的？“

研究人员现在计划进一步详细说明基础细胞如何储存炎症记忆的分子机制，这可以帮助他们发现额外的药物目标。它们还在研究影响身体的其他部位的炎症性疾病，例如炎症性肠病，其中炎症通常导致息肉可以成为癌症。调查肠道中干细胞是否可能还记得免疫事件，维持疾病，并在肿瘤形成中发挥作用，将是设计炎症诱导的癌症早期干预措施的关键。

该研究由Searle Scholars计划，贝克曼年轻调查员计划，PEW-Stewart学者计划，Sloan奖学金计划，Steven和Judy Kaye年轻创新者计划，Damon Runyon Cancor Research基金会，票据和Melinda Gates基金会，和国家卫生研究院。

出版物：Jose Ordovas-Montanes，等人，“人类呼吸上皮祖细胞的过敏性炎症记忆，”自然，2018