研究人员发现控制新陈代谢的途径

人体中的脂肪细胞。

通过分析与肥胖最强大的遗传关联的蜂窝电路，来自麻省理工学院和哈佛医学院的研究人员已经推出了一种通过促进我们的脂肪细胞或脂肪细胞来储存脂肪或烧毁脂肪或烧毁人类代谢的新途径。

肥胖是21世纪最大的公共卫生挑战之一。仅在全球范围内影响超过500万人，仅在美国每年至少花费2000亿美元，并为潜在的致命疾病，如心血管疾病，2型糖尿病和癌症造成贡献。

但现在可能存在预防甚至治愈肥胖的新方法，感谢由MIT和哈佛医学院的研究人员领导的研究，并在今天在新英格兰医学杂志上发表的研究。通过分析与肥胖最强的遗传关联的细胞电路，研究人员推出了一种通过促进我们的脂肪细胞或脂肪细胞来储存脂肪或将其烧毁的新代谢来控制人类代谢的新途径。

“传统上，肥胖是由于我们吃的食物量的不平衡以及我们运动的数量而被视为不平衡，但这种观点忽视了遗传对每个史式的新陈代谢的贡献，”计算机科学教授的高级作者Manolis Kellis说和麻省理工学院的计算机科学和人工智能实验室（CSAIL）和广泛研究所的成员。

找到了新机制

与肥胖的最强烈关联位于被称为“FTO”的基因区域，这是自2007年发现以来的强烈审查的重点。然而，之前的研究未能找到解释该地区遗传差异如何导致肥胖的机制。

“许多研究试图将FTO地区与控制胃口或竞争倾向的脑电站联系起来，”贝丝以色列专业医疗中心和哈佛医学院的医学院的访问教授。“我们的结果表明，肥胖相关的地区主要以淫乱的方式在脂肪细胞祖细胞中起作用。”

为了识别肥胖相关区域可以采取行动的细胞类型，研究人员使用了超过100种组织和细胞类型的基因组控制开关的注释。他们发现人类adipocyte祖细​​胞中主要控制交换机的证据表明遗传差异可能会影响人脂储存的功能。

为研究脂肪细胞遗传差异的影响，研究人员从携带该地区的风险或非风险版本的健康欧洲人聚集了脂肪样本。他们发现风险版本激活了脂肪细胞祖细胞中的主要控制区域，其在两个远处基因，IRX3和IRX5上打开。

控制热生成

随访实验表明，IRX3和IRX5作为称为热生成的过程的主控制器，从而脂肪细胞作为热量散发能量，而不是将其作为脂肪物料。热生成可以通过运动，饮食或暴露于寒冷来引发，并且在线粒体的富含棕色脂肪细胞中发生，这些棕色脂肪细胞与肌肉发育和米色的脂肪细胞相反，与能量储存的白色脂肪细胞有关。

“热生成的早期研究主要集中在棕色脂肪上，这在小鼠中发挥着重要作用，但在人类成年人中几乎不存在，”Claussnitzer说。“这种新的途径控制了更丰富的白脂商店中的热生成，其与肥胖的遗传关联表明它影响了人类的全球能量平衡。”

研究人员预测，只有一个核苷酸的遗传差异是肥胖症协会的原因。在风险中，胸腺嘧啶（T）被胞嘧啶（C）核酸酶代替，该核酸酶破坏对照区域的抑制并逆IRX3和IRX5。然后关闭热生成，导致脂质积累和最终肥胖。

通过使用CRISPR / CAS9系统编辑单个核苷酸位置 - 一种允许研究人员对DNA序列进行精确变化的技术 - 研究人员可以在人类前脂肪细胞中的瘦肉和肥胖签名之间切换。将C至A的风险杀死次数关闭，关闭IRX3和IRX5，将热生成恢复到非风险水平，并关闭脂质储存基因。

“了解肥胖症协会的潜在的因果变量可以使体细胞基因组编辑作为携带风险等位基因的杀虫治疗途径，”凯利斯说。但更重要的是，未发现的蜂窝电路可以允许我们拨打代谢主转换，以便承担风险和非风险逃生，作为对肥胖的环境，生活方式或遗传贡献者的一种手段。“

在人和小鼠细胞中的成功

研究人员表明，它们确实可以操纵这种新的途径来扭转人类细胞和小鼠的肥胖签名。

在初级脂肪细胞中，来自任何风险或非风险杀虫，改变IRX3或IRX5的表达在能量储存的白色脂肪细胞功能和能量燃烧的米色adipocyte功能之间切换。

同样，在小鼠脂肪细胞中对IRX3的抑制导致全身能量平衡的剧烈变化，导致体重和所有主要脂肪储备的减少，以及完全抵抗高脂饮食。

“通过操纵这一新途径，我们可以在蜂窝和有机体水平的能量存储和能量耗散程序之间切换，为治愈肥胖提供新的希望，”凯利斯说。

研究人员目前正在建立学术界和行业的合作，将他们的发现转化为肥胖治疗。它们还使用它们作为模型的方法，以了解人类基因组中其他疾病相关区域的电路。

据哈佛医学院医学教授埃文罗森的说法，本文是一项导游，哈佛医学院没有参与研究。

“研究人员展示了近乎完全揭开了如何在基因组的非编码区域中的遗传风险等位基因如何真正作品，”罗森说。“这是一个非凡的科学，它为如何在所有疾病地区接近这些遗传变异的模板提供了一个模板。”

出版物：Melina Claussnitzer，等，“FTO肥胖变体电路和人类脂肪细胞褐变，”2015年新英格兰医学杂志; DOI：10.1056 / NEJMOA1502214