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研究人员发现致命脑疾病形成过程中的关键步骤

时间：2022-06-13 10:25:05 来源：

正常和突变PrP蛋白的结构。

研究人员首次查明了导致正常蛋白质转化为疾病形式，导致诸如克雅氏病和库鲁病等疾病的原因。

来自伦敦帝国理工学院和苏黎世大学的研究小组也测试了一种阻止这一过程的方法，该方法可能会导致抗击这些疾病的新药。

该研究涉及病毒疾病-由称为病毒的蛋白质引起的一组脑部疾病，这些蛋白质会发生故障和“错误折叠”，并转变为可以积聚和杀死脑细胞的形式。这些疾病可能需要数十年的时间才能显现出来，但随后具有侵略性和致命性。

“发现病毒致病的机制是一天解决这些疾病的关键步骤，因为它使我们能够寻找新药。”—阿方索·德·西蒙妮教授

它们包括库鲁（Kuru），疯牛病及其与人类等效的克雅氏病（CJD），以及一种称为致命性家族性失眠的遗传病。

虽然已鉴定出，病毒的正常，健康版本和致病性（致病性）版本，但先前未知当一个步骤转换为另一个步骤时的中间步骤。

现在，在2021年3月15日发表于《美国国家科学院院刊》上的一篇论文中，研究团队已经隔离了这一中间步骤，确定了将正常病毒转化为其病原体形式的机制。该研究得到了阿尔茨海默氏症研究英国的支持。

侵略性和破坏性

帝国理工大学生命科学系首席研究员Alfonso De Simone教授说：“ Prion疾病具有侵略性和破坏性，目前无法治愈。

“发现病毒致病的机制是一天解决这些疾病的关键步骤，因为它使我们能够寻找新药。现在，我们知道了我们的目标是什么，我们知道了毒品必须具备哪些功能才能阻止ions病毒致病。”

为了研究of病毒的错误折叠，研究小组使用了在form病毒遗传病患者中发现的突变形式的ion病毒蛋白。突变体形式更具侵略性，导致病毒更快地转变为其致病性形式。这使研究人员可以更轻松地观察发生的情况。

但是，病毒很难从其他蛋白质中分离和纯化出来，而其数量足以进行详细研究。论文的主要作者MáximoSanz-Hernández博士从帝国理工大学的一名本科生开始研究这个问题，一直持续到他与De Simone教授在PostDoc中获得成功为止。

然后，研究小组使用了一种称为核磁共振波谱学的技术，并结合了计算分析来确定中间步骤的结构，从而确定the病毒折叠错误时起作用的分子机理。

利用这些信息，他们还与苏黎世大学的团队合作，他们能够产生可靶向该机制的抗体。在试管中进行的概念验证研究中，他们成功地阻止了病毒从正常形式向致病形式的转变。

虽然目前这些抗体的形式太大了，无法传递到大脑中，但研究表明有可能破坏这种机制，从而使研究人员可以继续设计新药。

Sanz-Hernández博士说：“ of病毒发病机理的中间阶段是如此短暂，就像一个幽灵-几乎无法成像。但是现在我们有了正在处理的事情的图片，我们可以设计更具体的干预措施，有一天有可能控制这些破坏性疾病。”

搜索药物化合物

英国老年痴呆症研究部研究负责人Rosa Sancho博士说：“这是研究短蛋白片段的早期研究，其可能高度不稳定，寿命短，并且众所周知难以研究。

“作为英国领先的痴呆症研究慈善机构，我们很高兴使用生物物理和计算方法来资助这项复杂的工作，以更好地理解此类片段在疾病发展中的作用。为了确定减少或抵抗人类疾病中这些蛋白质片段的新方法，我们需要在痴呆症研究上进行持续的投资。”

研究人员希望这些信息将使药物研究人员和制药公司能够扫描其药物化合物库，寻找可能能够阻止这种机制的制剂。

任何药物都需要首先进行广泛的实验室测试，以确保它们有效，小到可以进入大脑并且安全。但是研究小组希望现在知道了靶标，可以加快搜索速度。

参考：MáximoSanz-Hernández，Joseph D. Barritt，Jens Sobe，Simone Hornemann，Adriano Aguzzi和Alfonso De Simone的“通过病理突变揭示的人类病毒蛋白错误折叠机制”，美国国家科学院学报，2021年3月15日.DOI：
10.1073 / pnas.2019631118

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