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新策略使细菌更容易受到抗生素的影响

时间：2022-01-16 18:25:22 来源：

麻省理工学院的科学家发现了一种使细菌更容易受到一类称为喹诺酮类的抗生素的方法，其包括环丙沙星，并且通常用于治疗大肠杆菌和金黄色葡萄球菌等感染。

新战略克服了这些药物的关键限制，这是它们常常对感染具有非常高的细菌密度的感染。这些包括许多慢性，难以治疗的感染，例如假单胞菌铜绿假单胞菌，通常在囊性纤维化患者的肺部中发现，以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。

“鉴于正在开发的新抗生素的数量正在减少，我们面临治疗这些感染的挑战。因此，努力使我们能够扩大现有抗生素的疗效，“麻省理工学院医学工程与科学（IMES）医学研究所和生物工程系和生物工程系和高级作者的医学工程和科学教授James Collins说研究。

Arnaud Gutierrez，前MIT Postdoc和最近波士顿大学博士收件人的Saloni Jain是该研究的主要作者，它出现在12月7日的分子细胞在线版本。

克服细菌防御

对药物耐受的细菌进入一个生理状态，使他们能够逃避药物的行动。（这与细菌抗性不同，当微生物获得保护它们免受抗生素的遗传突变发生时发生。）“耐受性并不熟悉，我们没有意味着规避或克服它，”柯林斯说。

在2011年出版的一项研究中，柯林斯和他的同事发现，通过递送一种糖和药物，它们可以提高抗生素被称为氨基糖苷的能力，以杀死耐药细菌。糖有助于提高细菌的新陈代谢，使微生物更有可能响应抗生素引起的DNA损伤而导致细胞死亡。

然而，氨基糖苷可以具有严重的副作用，因此它们没有被广泛使用。在新的研究中，柯林斯和他的同事决定探索它们是否可以使用类似的方法来提高喹诺酮类群体的有效性，一类抗生素比氨基糖苷更常用。喹诺酮类通过干扰称为拓扑异构酶的细菌酶，这有助于DNA复制和修复。

与喹诺酮园，研究人员发现只添加糖是不够的;它们还必须添加一种称为终端电子受体的分子。电子受体在细胞呼吸中起重要作用，该过程用于从糖中提取能量的细菌。在细胞中，电子受体通常是氧，但也可以使用其他分子，包括富马酸盐，其用作食品添加剂的酸性有机化合物。

在实验室中生长的高密度细菌菌落的试验中，研究人员发现，将喹诺酮类携带葡萄糖和富马酸盐可以消除若干类型的细菌，包括普通菌，金黄色葡萄球菌，施霉菌术，浓缩术，细菌的紧密相对导致结核病。

“如果您只需添加碳源，如葡萄糖，那就不足以使喹诺酮成为杀戮。如果您只添加氧气或其他终端电子受体，那么本身就不足以导致杀戮。但如果你结合两者，你可以消除耐受性感染，“柯林斯说。

代谢国

结果表明，高密度细菌感染从其环境中迅速消耗营养素和氧气，然后激发他们进入饥饿状态，帮助他们生存。在这种状态下，它们大大降低了它们的代谢活性，这使得它们可以避免通常在DNA被抗生素损坏时通常触发的细胞死亡途径。

“这一发现突出显示了错误的代谢状态显着影响抗生素会如何影响错误。而且，对于抗生素作为杀戮剂是有效的，它需要下游细胞呼吸作为该过程的一部分，“柯林斯说。

研究人员现在希望在动物的细菌感染中测试这种方法，它们也探索如何最好地为不同类型感染提供药物组合。柯林斯说，局部治疗可以良好地锻炼嗜血糖尿病，而吸入的版本可用于治疗肺部的铜绿假单胞菌。

Collins还希望用其他类型的抗生素测试这种方法，包括包括青霉素和氨苄青霉素的阶级。

“本研究鼓励工作寻找新的方法来刺激细菌呼吸，从而提高抗生素治疗期间的活性氧（甚至非氧）物种的生产，以更好地消除细菌病原体，特别是那些可能使它们的代谢活性低的细菌病原体耐受抗菌药物，“Rutgers新泽西医学院公共卫生研究所教授Karl Drlica说，该学院没有参与该研究。

该研究由国防威胁减少机构，广泛的麻省理工学院和哈佛大学资助，以及Anita和Josh Bekenstein的礼物。

出版物：Arnaud Gutierrez，等，“了解和敏感密度依赖性持续到喹诺酮抗生素”，2017年分子细胞; DOI：10.1016 / J.MOLCE.2017.11.012


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