使人类与其他灵长类动物区分开的基因组区域携带许多自闭症相关的突变

哈佛医学院的一项新研究表明，遗传调控元件的突变在自闭症谱系障碍和人类进化中都可能很重要。

波士顿儿童医院哈佛医学院的研究人员报告说，人类从黑猩猩身上散布的基因组的小区域包含多种与自闭症和其他神经发育障碍有关的突变。

9月22日在线发表在《细胞》杂志上的基因组分析是迄今为止同类研究中最全面的一种，它为了解认知/行为障碍以及仍然使人类语言，文化和文明成为可能的神秘遗传变化提供了一种新方法。

在过去的十年中，比较基因组学研究已经确定了人类基因组的小区域，这些区域与许多物种共有，但是在人类从我们最亲近的黑猩猩进化而来的过程中变化相对迅速。基因组中约有2700个这样的序列，称为人类加速区或HAR。

HMS Bullard儿科学与神经病学教授，神经遗传学家克里斯托弗·沃尔什（Christopher A. Walsh）表示：“由于人类的智力和社会行为与其他物种截然不同，因此许多实验室已经意识到，HAR的变化可能对人类这些特征的进化很重要。波士顿儿童杂志和《细胞》杂志的资深作者。

沃尔什说：“但是我们假设，如果重要的HAR遭到破坏，也可能导致人类的社交和/或认知行为缺陷。”沃尔什（Walsh）还是波士顿儿童遗传学和基因组学部负责人，霍华德·休斯医学研究所的研究员。“我们发现确实如此。”

大脑中的基因调节剂发生了改变

Walsh及其同事与第一作者，波士顿儿童医院HMS研究员Ryan Doan一起，使用多种遗传技术检查了正常健康人群（使用现有数据库）和两个自闭症儿童人群中的HAR和HAR内的突变模式。频谱混乱。

除了编码蛋白质的基因，他们还调查了调节基因活性的非编码DNA序列，并试图确定这些序列调节哪些基因。他们还寻找大脑中HAR活动的证据。

“我们发现大多数HAR区都含有增强子或调控DNA，” Doan说。“这些HAR中有超过40％的大脑具有某种调节活动，远远超出了我们偶然所期望的范围。”

研究人员总共发现了HAR中约有二十打突变，这些突变似乎在大脑结构和功能中起着重要作用。例如，某些HAR包含调节人类和黑猩猩之间发生的神经发育过程的区域，例如突触发育。

自闭症和大脑进化

然后，研究人员查看了来自Simons Simplex馆藏的2,100名美国自闭症谱系障碍儿童的基因组序列数据。

他们发现，这些孩子怀有从头（非遗传）重复或缺失HAR的可能性是健康兄弟姐妹的6.5倍。总体而言，他们估计，通过给孩子提供过多或过少的基因或调控因子，HAR中的这些突变占自闭症谱系障碍病例的1-2％。

研究小组还研究了来自218个中东家庭的自闭症谱系障碍儿童，他们的父母通常是第一表亲，因此父母之间存在亲戚关系，从而增加了患隐性疾病的可能性。

与未患病的儿童相比，患有自闭症谱系障碍的儿童在HAR中的隐性突变多43％。研究人员估计，这些孩子中有5％患有HARs的隐性突变，这些突变与脑功能有关，并可能引起疾病。

Doan说：“对于那些在大脑中活跃的HAR而言，HAR隐性突变的证据是最大的。”“这表明活跃于大脑发育的HAR是导致自闭症的HAR。”

沃尔什说，许多与自闭症谱系障碍有关的HAR突变会影响非编码DNA序列，尤其是基因增强子，这表明自闭症谱系障碍有时是由于大脑中基因表达水平或模式的紊乱导致的，可能需要进行干预。 。

他说：“我们从动物模型中得知，强化环境刺激可以增加基因表达，强化培训通常对自闭症谱系儿童有帮助。”“非编码序列控制着基因表达的水平，这表明许多基因仍然是好的-如果有一种方法可以将其打开。”

但是这项研究的进化意义是沃尔什和他的同事最着迷的。

沃尔什说：“这项工作将进化的研究和神经系统疾病的研究结合在一起。研究造成自闭症谱系障碍等神经发育障碍的HARs突变类型可能会告诉我们导致我们患上神经衰弱的各种变化。与其他动物不同的大脑。黑猩猩是社交动物，但与人类不同。他们没有生活在拥有100万人口的紧凑型城市中。这需要非凡的社会行为。”

这项研究得到了Paul G.Allen家庭基金会，美国国立卫生研究院（T32NS007484-14、1R21NS091865-01，RC2MH089952，R01MH083565、1S10RR028832-01），南希·卢里·马克斯博士后奖学金和霍华德·休斯医学研究所的支持。

出版物：Ryan N. Doan等人，“人类加速区域的突变破坏了认知和社会行为”，细胞，2016年； doi：10.1016 / j.cell.2016.08.071