用于测试自闭症谱系障碍治疗的实验室生长的人类“迷你脑”

博士，博士，博士，博士博士是UC圣地亚哥医学院干细胞计划的教授和桑福德联盟成员的再生医学。

Rett综合征是一种罕见的自闭症谱系形式，影响儿童生命的每一部分，包括运动，言语和呼吸。

大多数自闭症谱系障碍具有复杂的多重遗传组分，使得难以找到特定的治疗方法。Rett综合症是一个例外。出生于这种形式的这种疾病的婴儿具有特异性在ThemCP2基因中的突变，导致大脑发育的严重损伤，主要影响女性。然而，仍然没有治疗 - 目前的疗法旨在减轻症状，但不解决根本原因。

加州大学圣地亚哥医学院和桑福德联盟的研究人员最近使用干细胞衍生的脑硬质剂 - 也称为“迷你脑” - 缺乏功能性MeCP2基因更好地研究疾病。

在一项研究发布12月8日，2020年Inembo分子医学中，该团队确定了两名药物候选人，抵消了缺乏Themecp2冠军造成的缺陷。这些化合物恢复了钙水平，神经递质产生和电脉冲活动，将Rett综合征脑有机体恢复到近似。

“导致Rett综合征的基因突变是在几十年前发现的，但治疗它的进展滞后，至少部分是因为小鼠模型研究尚未转化为人类，”小儿科教授博士，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位UC San Diego医学院的细胞和分子医学。“这项研究是通过对更好地模仿人类大脑的模型的需求驱动。”

脑器有机体是3D细胞模型，其代表了实验室中人脑的各个方面。这些有机体有助于研究人员跟踪人类发展，解开导致疾病和测试新治疗的分子事件。在UC San Diego，脑器有机体已被用来生产第一个直接的实验证据，即巴西Zika病毒扫描导致严重的出生缺陷症，以便将现有的艾滋病毒药物治疗另一种罕见的遗传性神经系统疾病。Muotri和团队还将他们的脑器有机体送到了国际空间站，以测试微匍匐对大脑发展的影响 - 也许是人类生活的前景。

当然，它们并不是完美的复制品。有机体缺乏与其他器官系统的联系，如血管。直接添加对脑器有机体的药物 - 它们不需要跨越血脑屏障，专门的血管，使大脑大大不含细菌，病毒和毒素。

但研究人员发现有机体非常有用，可随时间检查物理结构或基因表达的变化，或由于基因突变，病毒或药物。更重要的是，Muotri的团队近期优化了大脑有机体建设的过程，匹配早产婴儿的电气冲动模式，使它们比以往任何时候都相似。

在最新研究中，研究人员使用源自Rett综合征患者的诱导多能干细胞（IPSC）来应用这种新的功能性脑器有机体的新方案。简而言之，他们收集了皮肤样品，以这种方式处理细胞，使其转化为IPSCS，然后将它们延长为脑细胞，保留每个患者的独特遗传背景。为了验证他们的发现，该团队还设计了脑器有机体，以便人为地缺乏主题，甚至混合突变和控制细胞以模拟通常在女性患者中看到的马赛克图案。

缺乏HimeCp2gene改变了有机体的许多东西：形状，神经元亚型存在，基因表达模式，神经递质产生和突触形成。钙活性和电脉冲也降低。这些变化导致了皮质神经振荡波的出现，AKA“脑力”的主要缺陷。

为了弥补缺失的遗漏，团队将脑细胞器用14种药物候选者治疗，已知会影响各种脑细胞功能。当研究人员用两种最佳毒品候选者，奈费拉替纳兰和PHA 543613处理Rett综合征脑细胞素时，几乎所有分子和细胞症状都得到了解决。例如，Rett综合体有机体中的活性神经元的数量大致增加了后处理。先前在I和II期临床试验中测试了Nefiracetam和PHA 543613，用于治疗其他条件，这意味着它们已知已经过血脑屏障并对人类消费安全。

根据Muotri的说法，这些基于实验室的结果为推进Nefiracetam和PHA 543613提供了令人兴奋的论点，进入患有MdP2缺乏神经发育障碍患者的临床试验。

但最终，Rett综合征的最佳治疗可能不是一个“超级”药物，他说。

“神经科学领域的趋势来寻找具有精确目标的高度特异性药物，并使用单一药物进行复杂的疾病，”Muotri表示，Sandgo Stem Cell计划和成员桑福德联盟的再生医学。“但是我们不这样做，对于许多其他复杂的障碍，其中使用多管疗法。同样，这里没有一个目标固定所有问题。我们需要在药物鸡尾酒方面开始思考，因为成功地治疗艾滋病毒和癌症。“

参考：“人体MeCP2-KO神经元和皮质有机体中突触和网络病理的药理逆转”“通过克罗特TRUJILLO，JASON W ADAMS，Priscilla D Negraes，Cassiano Carmeu，Leon Tejwani，Allan Acab，Ben Tsuda，Charles A Thomas，Neha Sodhi， Katherine M Fichter，Sarah Romero，Fabian Zanella，Terrence J Sejnowski，Henning Ulrich and Alysson R Muotri，2020年12月8日，Embo分子医学.DOI：
10.15252 / emmm.202012523

该研究的共同作者包括：德国A.Trujillo，Jason W. Adams，Leon Tejwani，Allan Acab，Charles A. Thomas，UC San Diego; Priscilla D. Negraes，Cassiano Carromeu，UC San Diego和Stemonix，Inc。 Ben Tsuda，Terrence J. Sejnowski，UC San Diego和Salk生物学研究所; Neha Sodhi，Katherine M. Fichter，Fabian Zanella，Stemonix，Inc。 Henning Ulrich，Universidade deSãoPaulo。

披露：Alysson R. Muotri是一个联合创始人，并在努力融入遗传分析和脑硬质剂型的公司股权，重点是针对自闭症谱系障碍和遗传起源的其他神经障碍定制的治疗应用。根据其利益冲突政策，加州圣地亚哥大学已审查和批准了这一安排的条款。