“分子计算机”的新突破提高了杀癌汽车T细胞的靶向性

艺术家对Co-LOCKR纳米设备在具有正确细胞表面标记组合的细胞表面融合在一起的描绘。

细胞靶向的实验室突破可能会提高杀死癌症的CAR T细胞的安全性。

科学家们已经展示了一种通过将它们与看起来非常相似的相邻细胞区分开来精确靶向细胞的新方法。

即使是癌变的细胞也可能仅以一些微妙的方式与健康的邻居不同。治疗癌症和许多其他疾病的主要挑战是能够发现正确的细胞，同时保留所有其他细胞。

在今天（2020年8月20日）在《科学》杂志上发表的一篇论文中，华盛顿大学医学院和西雅图的弗雷德·哈金森癌症研究中心的一组研究人员描述了由合成蛋白制成的新型纳米装置的设计。这些仅将治疗剂靶向具有细胞表面标志物特定，预定组合的细胞。

值得注意的是，这些“分子计算机”全部依靠自己来运行，并且可以搜索经过编程查找的单元。

该研究的主要作者，UW Medicine Institute for Protein Design的最新博士后学者Marc Lajoie说：“我们正在尝试解决医学中的关键问题，即如何在复杂的环境中靶向特定的细胞。”不幸的是，大多数细胞缺乏单个表面标记，这是它们唯一的。因此，为了改善细胞靶向性，我们创造了一种方法，可以通过结合细胞表面标记物来将几乎任何生物学功能引导至任何细胞。

他们创建的工具称为Co-LOCKR，或与Colocalization相关的闩锁正交笼子/关键pRoteins。它由多种合成蛋白质组成，当分离时，它们什么都不做。但是，当这些碎片在目标细胞的表面聚集在一起时，它们会改变形状，从而激活一种分子信标。

这些信标在细胞表面的存在可以将预定的生物学活性（例如细胞杀伤）引导至特定的靶细胞。

研究人员证明了Co-LOCKR可以集中于CAR T细胞的杀伤活性。在实验室中，他们混合了Co-LOCKR蛋白，CAR T细胞和大量潜在靶细胞。其中一些只有一个标记，其他只有两个或三个。仅具有预定标志物组合的细胞被T细胞杀死。如果一个单元格还具有预定的“健康标记”，则该单元格可以幸免。

这项研究的另一位主要作者亚历山大·索尔特说：“ T细胞是极其有效的杀手，因此我们可以限制它们对错误组合抗原的细胞的活性，但仍然可以迅速消除具有正确组合的细胞，这一事实改变了游戏规则。”和医学博士/博士威斯康星大学医学院医学科学家课程的学生。他正在弗雷德·哈钦森（Fred Hutchinson）癌症研究中心的斯坦利·里德尔（Stanley Riddell）的实验室中接受培训。

这种靶向细胞的策略完全依赖于蛋白质。这种方法使它与大多数其他依赖工程单元并以较慢的时间尺度运行的方法区分开来。

威斯康星大学医学院生物化学教授，蛋白质设计研究所所长戴维·贝克说：“我们相信Co-LOCKR在需要精确靶向细胞的许多领域将是有用的，包括免疫疗法和基因疗法。”

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参考：Marc J. Lajoie，Scott E. Boyken，Alexander I. Salter，Jilliane Bruffey，Anusha Rajan，Robert A.Langan，Audrey Olshefsky，Vishaka Muhunthan，Matthew J.撰写的“设计的蛋白质逻辑以表面抗原的精确组合靶向细胞的蛋白质逻辑”。 Bick，Mesfin Gewe，Alfredo Quijano-Rubio，JayLee Johnson，Garreck Lenz，Alisha Nguyen，Suzie Pun，Colin E.Correnti，Stanley R.Riddell和David Baker，2020年8月20日，科学.DOI：
10.1126 / science.aba6527

这项研究是在蛋白质设计研究所，弗雷德·哈钦森癌症研究中心的免疫治疗综合研究中心和西澳大学生物工程系进行的。

这项工作的共同主要作者是Marc J. Lajoie（由华盛顿研究基金会创新博士后奖学金和来自癌症研究所的癌症研究所Irvington奖学金支持），Scott E. Boyken（由Burroughs Wellcome基金职业奖支持）科学界人士）和Alexander I. Salter（由赫斯特基金会（Hearst Foundation）和弗雷德·哈钦森（Fred Hutchinson）癌症研究中心癌症研究跨学科培训资助的支持）。

这项工作还得到了美国国立卫生研究院，美国国家科学基金会，美国国防部减少威胁机构，诺德斯特罗姆屏障蛋白质研究所所长设计基金会，赫斯特基金会，华盛顿研究基金会和转化研究基金，霍华德·休斯医学研究所，开放慈善项目的支持。以及TED组织的Audacious Project。

有几位作者是与此工作相关的专利的发明者。一些持有Lyell Immunopharma的股权。现在有些作者是Lyell Immunopharma的雇员或顾问。