化学家发现一种关键流感蛋白的结构-突破可能导致流感治疗

此数字彩色透射电子显微镜图像描绘了流感病毒颗粒的超微结构细节。

麻省理工学院的一个化学家团队发现了一种关键流感蛋白的结构，这一发现可以帮助研究人员设计出能够阻断这种蛋白并阻止病毒传播的药物。

这种称为BM2的蛋白质是质子通道，可控制病毒内的酸度，帮助其在感染细胞内释放其遗传物质。

麻省理工学院化学教授，该研究的资深作者梅虹说：“如果能够阻断该质子通道，就可以抑制流感的感染。”“具有这种蛋白质的原子拆分结构，正是药物化学家和药学科学家开始设计可以阻止它的小分子所需要的。”

麻省理工学院的研究生Venkata Mandala是该论文的主要作者，该论文于2020年2月3日发表在《自然结构与分子生物学》上。其他作者包括研究生Alexander Loftis和Alexander Shcherbakov以及化学副教授Bradley Pentelute。

原子尺度分辨率

流感病毒分为三类-A，B和C-每种都产生不同版本的M2蛋白。M2是一个离子通道，通过质子穿过病毒的外膜，称为质子包膜。这些质子通常会流入病毒，从而使内部更加酸性。这种酸性有助于病毒将其脂质被膜与称为内体的细胞室膜融合，从而将其DNA释放到被感染的细胞中。

到现在为止，大多数M2蛋白的结构研究都集中在甲型流感中发现的M2型，这通常是最常见的形式，尤其是在流感季节的早期。在这项研究中，研究人员集中于通常在三月和四月占主导地位的乙型流感病毒中发现的M2的版本。但是，与以前的季节性流感感染模式相反，今年冬天，乙型流感一直占主导地位，自去年9月以来，向美国疾病控制中心报告的所有流感病例中，乙型流感占67％。

M2的A和B版本的氨基酸序列差异很大，因此Hong和她的同事着手研究这些蛋白质可能具有的结构差异，以及这些差异如何影响其功能。一个主要区别是BM2通道可以使质子沿任一方向流动，而AM2通道仅允许质子向病毒包膜流动。

为了研究BM2的结构，研究人员将其嵌入类似于细胞膜的脂质双层中，然后使用核磁共振（NMR）光谱以原子级分辨率分析该结构。由于难以研究嵌入膜中的蛋白质，因此在如此高的分辨率下很少研究离子通道。但是，Hong以前已经开发了几种NMR技术，可以使她从膜包埋的蛋白质中获得准确的结构信息，包括它们的方向和蛋白质原子之间的距离。

M2通道由四个互相平行穿过膜的螺旋组成，Hong发现这些螺旋的排列随病毒包膜外部环境的pH值而略有变化。当pH高时，螺旋线会倾斜约14度，并且通道会关闭。当pH下降时，螺旋线将倾斜度增加到大约20度，像一把剪刀一样张开。这种剪式运动在螺旋之间产生了更多的空间，并允许更多的水进入通道。

先前的研究发现，当水流入M2通道时，氨基酸组氨酸会从通道上半部的水中捕获质子，然后将其传递到通道下半部的水分子中，然后将多余的质子传递到该分子中。病毒体。

与AM2通道不同，BM2通道在面向病毒粒子的通道末端具有一个额外的组氨酸，MIT小组认为这可以解释为什么质子可以沿任一方向流过该通道。研究人员说，需要更多的研究来确定这可以为乙型流感病毒提供什么样的优势。

封锁频道

现在，化学家知道原子分辨率下BM2通道的打开和关闭状态的结构，他们可以尝试提出阻止它的方法。这种药物开发有先例：分别用于治疗甲型流感的金刚烷胺和金刚乙胺通过将自己楔入AM2通道孔并切断质子流而起作用。但是，这些药物不会影响BM2通道。

Hong的研究小组现在正在研究BM2的另一功能，即在脂质膜上产生弯曲，以允许子代病毒从细胞中释放出来。初步研究表明，从膜中伸出的一部分蛋白质形成了一种称为β片层的结构，该结构在诱导膜向内弯曲中起作用。

参考：Venkata S. Mandala，Alexander R. Loftis，Alexander A. Shcherbakov，Bradley L. Pentelute和Mei Hong，2020年2月3日，“自然结构和分子生物学”，“封闭和开放的B M2型流感M2质子通道的原子结构揭示了传导机制” .DOI：
10.1038 / s41594-019-0371-2

该研究由美国国立卫生研究院资助。