哈佛大学的研究人员揭示了可以用普通药物治疗ALS和SMA的证据

SMN蛋白（红色）是负责呼吸和所有运动的脊髓神经元（运动神经元）生存所必需的。哈佛大学的研究人员发现了一种能在小鼠和人类运动神经元中稳定该蛋白的化合物。这可能会导致针对运动神经元疾病（包括脊髓性肌萎缩症和Lou Gehrig病）的新疗法的开发。

哈佛大学干细胞研究所的科学家发现了一种化合物，该化合物可帮助保护被2岁以下儿童中最常见的致命遗传性疾病-脊髓性肌萎缩症（SMA）破坏的细胞。

脊髓性肌萎缩症是一种针对运动神经元的神经退行性疾病，运动​​神经元是一种长神经细胞，可将信息从大脑传递到肌肉，因此负责身体运动，包括行走，吞咽甚至呼吸。轻度型脊髓性肌萎缩症患者会出现肌肉萎缩，这可能使他们只能坐在轮椅上，而更严重的形式会在第二个生日之前导致瘫痪和死亡。大约有50人中有1人是该疾病的遗传携带者。

由于基因功能失调，SMA患者中的许多运动神经元无法产生足够数量的蛋白质，称为运动神经元存活（SMN）。缺乏会引起细胞应激，并最终导致细胞死亡。哈佛大学的研究小组发现了一种化合物，该化合物可以稳定盘中和小鼠模型中的人类神经元中的SMN蛋白，而不是固定该基因（许多实验室一直在寻求开发脊髓性肌萎缩疗法的策略）。

HSCI首席研究员，该研究的资深作者李·鲁宾说：“这一发现开辟了新的毒品审讯渠道。”哈佛大学干细胞与再生生物学系的鲁宾实验室使用诱导多能干细胞（iPS细胞）来制作人类神经疾病模型。

2015年，鲁宾从脊髓性肌萎缩症患者的iPS细胞中提取了多种神经元类型，以确定为什么特别针对运动神经元，并发现它们经历的致命应激反应类似于受肌萎缩性侧索硬化症（ALS）影响的运动神经元），迟发性神经退行性疾病通常称为Lou Gehrig病。

此外，一些受SMA影响的运动神经元先于其他神经元死亡，尽管所有神经元均具有相同的遗传突变，并处于相同的压力环境中。

鲁宾说：“很明显，一些运动神经元存活下来，所以下一个问题是这是随机的还是有分子的解释。”

在他们最近的研究的早期，研究人员发现，在一个来自SMA患者的运动神经元的单个培养皿中，一些细胞产生的SMN蛋白最多是其邻居的四倍。随着时间的流逝，那些具有较高SMN水平的运动神经元在暴露于毒性环境和应激源后更有可能存活。

当研究小组分析了来自ALS患者的运动神经元时，他们发现了相似的结果：具有较高SMN水平的运动神经元比具有较低SMN水平的运动神经元更有可能生存。

鲁宾说：“令人惊讶的是，当我们观察对照文化时，还看到了个体神经元之间的差异。”

鲁宾实验室的博士后研究员，论文的共同第一作者纳塔利娅·罗德里格斯·穆拉（NataliaRodríguez-Muela）说：“很明显，SMN蛋白对于所有运动神经元的生存都是必需的，而不仅仅是被ALS或SMA靶向的运动神经元。”结果表明，如果研究小组能够增加任何单个运动神经元中SMN蛋白的含量，他们将能够拯救该细胞。

在细胞的生命周期中，蛋白质不断地被制造和降解，然后又被制造和降解。为了中断分解SMN蛋白的过程，研究人员研究了一种称为Cullins的蛋白家族，它是调节蛋白降解的细胞机制的一部分。

在2011年，鲁宾实验室确定一种叫做GSK3b的酶有助于控制SMN的稳定性。几乎所有被GSK3b降解的蛋白质都通过涉及Cullin家族特定成员的途径被标记为降解。鲁宾说，研究人员假设，如果它们可以阻止Cullin介导的过程，则SMN蛋白不会被标记为降解，并且可以保持更长的稳定时间。

在共同第一作者纳迪亚·里特曼（Nadia Litterman）的带领下，科学家随后给人和鼠运动神经元注入了一种已知能阻断特定Cullin的化合物，并发现暴露于该化合物可使SMN蛋白更加稳定和丰富。结果，该化合物促进了所有运动神经元的存活，无论是在培养皿中的人类细胞中还是在小鼠模型中。

此外，患有脊髓性肌萎缩症的小鼠，甚至是更为严重的疾病形式，在暴露于该化合物后，其某些症状也会改善。

鲁宾说：“这一过程指出了一个尚未探索的治疗方向，可能使一种或两种不同疾病的患者受益。”

出版物：Natalia Rodriguez-Muela等人，“ SMN的单细胞分析揭示了其在神经肌肉疾病中的广泛作用”，《细胞报告》，2017年； doi：10.1016 / j.celrep.2017.01.035