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一致性评估中补充材料问题的分析

时间：2021-06-17 09:57:22 来源：

一致性评估中辅助材料问题的理解与分析

对于注射用赋形剂的研究和标准，中国药典逐渐增加了载药量和标准要求。由于赋形剂与注射剂的安全性密切相关，2015年中国药典已收集了23种注射剂，并将在未来增加。目前，许多已公开的药用辅料的命名规范都没有体现，水平也有所体现，需要注意加以区别。

首先，注射剂选择的几个要求

（I）应确保赋形剂本身首先是安全和稳定的；

（二）配套材料的相关审查；

（3）对纯度和生物负荷的要求要高；

（4）有必要制定相应的质量标准进行质量控制。质量标准可由企业自行制定。中国药典中有标准的，应当采用该标准进行控制，也可以参照国家药典的标准。

（5）赋形剂的安全性可以通过动物实验确定。辅助材料的安全性，有效性，稳定性和质量可控性应与原材料和包装材料有关，合规性不能视为主要研究内容。

2.评估注射稠度的要求

普通注射剂中赋形剂的类型和数量通常应与参考制剂相同。相同量的赋形剂是参考制剂中使用的相应赋形剂的95％。如果附有特殊溶剂，则应与参考制剂的特殊溶剂处方相同。但是，参比制剂中赋形剂的规格难以确定，理论上赋形剂的纯度较高，细菌内毒素水平较低，降低了患病风险。

过量问题应参考ICH Q 8的要求进行。原则上，我们不希望注射剂量过量，但可以参考中国药典对一定量过量的要求，以消除溶液中残留部分对剂量准确性的影响。

三，注射用辅料的质量要求

质量标准应首先遵循中国药典标准。如果中国药典未出版，则辅料企业必须自行编写。选择时，应考虑项目设置的合理性，方法的适用性，限度的合理性以及样品是否符合标准。

赋形剂的功能问题需要关注或研究，例如悬浮剂羧甲基纤维素钠的分子量和取代，表面活性剂的临界胶束浓度，最大载药量和安全性。应研究和解释生物极限等。

辅料的生产工艺，质量，名称，标准要求必须符合生产要求或药典要求。否则，有必要根据新的赋形剂进行研究。

必须首先进行新辅料的安全性评估，以确保辅料的安全性。CDE和药典委员会已经发布了相应的指导原则。

三，考虑不同的功能性辅料

抑菌剂

原则上不允许注射。注射剂本身应该是无菌的。对于不能灭菌的注射剂，过滤也可能是一个问题。在这种情况下，必须在无菌条件下添加抑菌剂，并且必须说明抑菌剂的规格，添加的原因以及如何确保满足要求。

抗氧化剂

尽管有许多控制方法，例如填充惰性气体，添加抗氧化剂和抗氧化剂以及选择抗氧化剂，但许多药物制剂仍易于氧化，这也是一个特殊的问题。

缓冲剂

许多药物很容易水解，通过加入一定的缓冲液，可以防止药物的快速水解。

金属螯合剂

在许多情况下，药物的水解和氧化会受到金属离子催化的影响，金属离子的催化作用可通过添加金属螯合剂来减少甚至消除。美国使用EDTA的相对较多，而中国则建议使用碘化钙钠。因为EDTA螯合钙并导致钙流失。因此，在选择时，我们需要考虑是长时间使用还是短时间使用。如果短暂使用，则可以使用EDTA。

填料

填充剂主要用于冻干制剂，起到填充保护作用。选择赋形剂时应考虑两个温度：一个是低共晶点，另一个是临界温度。在选择冻干保护剂（乳糖，甘露糖醇，聚乙烯基乙烯和右旋糖酐）和缓冲液时，应考虑这两个关键温度。

增溶剂

与表面活性剂相似，但在某些特性上有所不同，在使用中应考虑其生物负荷和CMC（临界胶束浓度）。

渗透压调节器

理论计算与实际测量结果之间存在一些差异。

没有泡沫

高分子材料在生产过程中容易产生气泡，浇注时难以确保填充量达到标准，熔覆时难以操作，因此有必要添加并加以说明。

对于注射，辅助材料因素始终是非常重要的因素。在明确说明处方和过程之前，我们必须说明选择赋形剂的依据，赋形剂的来源，质量标准，规格，剂量等。这是必要条件，也是充分条件！


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