新的超电荷治疗促进T细胞疗法

麻省理工学院工程师已经设计了一种方法来刺激T细胞（以红色所示）来攻击肿瘤，通过将它们与积聚在淋巴结中的疫苗激活。淋巴结中的B细胞以蓝色标记。图像：乐园马和杰森昌

一种有希望的新方法来治疗某些类型的癌症是对患者自己的T细胞进行编程以破坏癌细胞。这种方法称为Car-T细胞疗法，现在用于打击某些类型的白血病，但到目前为止，它对肺癌或乳腺肿瘤等固体肿瘤尚未顺利。

麻省理工学院研究人员现在设计了一种方法来超级充电这种疗法，使其可以用作几乎任何类型的癌症的武器。研究团队开发了一种疫苗，可显着提高抗肿瘤T细胞群，并允许细胞剧烈侵入实体肿瘤。

在对小鼠的研究中，研究人员发现，它们可以在给予T细胞治疗的60％的动物中完全消除固体肿瘤以及加强疫苗接种。他们自己的设计T细胞几乎没有任何影响。

“通过添加疫苗，可以放大对不影响存活的Car-T细胞处理，以在超过一半的动物中进行完全反应，”Darrell Irvine表示，德满-Pscotcott教授，在生物学中有约会工程与材料科学与工程，是麻省理工学院综合癌症研究所的副主任，MGH，MIT和哈佛大学，哈佛大学，哈佛大学，以及该研究的高级作者。

莱源马·博士博士，是该研究的主要作者，它出现在7月11日在线版科学。

用覆盆淋巴结累积的疫苗激活T细胞的图像（以红色显示为红色）。淋巴结中的B细胞以蓝色标记。图像：乐园马和杰森昌

靶向肿瘤

到目前为止，FDA已批准两种类型的Car-T细胞疗法，用于治疗白血病。在这些情况下，从患者的血液中除去的T细胞被编程为靶向B细胞表面上的蛋白质或抗原。（Car-T细胞疗法中的“汽车”是“嵌合抗原受体”。）

科学家认为这种方法对于实体肿瘤没有良好工作的原因是肿瘤通常会产生免疫抑制环境，在他们达到目标之前撤防T细胞。麻省理工学院团队决定通过给予将染色疫苗来克服这一点，该疫苗将涉及淋巴结，该淋巴结，其宿主的免疫细胞群体，并刺激那里的汽车-T细胞。

“我们的假设是，如果您通过淋巴结中的汽车受体提升了那些T细胞，他们将收到正确的启动线索，以使它们更加努力，因此他们会抵抗他们进入时仍然可以起作用仪器说，“欧文说。

为了创造这样一个疫苗，麻省理工学院团队使用了几年前发现的伎俩。他们发现它们可以通过将它们与称为脂质尾部的脂肪分子连接到淋巴结来更有效地提供疫苗。这种脂质尾巴与白蛋白结合，在血液中发现的蛋白质，允许疫苗携带直接乘坐淋巴结。

除了脂质尾，疫苗还含有抗原，抗原刺激淋巴结一旦到达淋巴结一旦达到淋巴结。该抗原可以是由T细胞靶向的相同肿瘤抗原，或者由研究人员选择的任意分子。对于后一种情况，必须重新设计CAR-T细胞，使得它们可以由肿瘤抗原和任意抗原激活。

在小鼠的测试中，研究人员表明这些疫苗中的任一个显着增强了T细胞响应。当小鼠给予约50,000个Car-T细胞但没有疫苗时，在动物的血液中几乎不可检测到CAR-T细胞。相比之下，当在T细胞输注后的第二天给予增强疫苗，并且每周一次，赛车细胞在治疗后两周内膨胀，直至其占动物总T细胞群的65％。

在Car-T细胞中的这种巨大增强转化为在许多小鼠中完全消除胶质母细胞瘤，乳腺癌和黑色素瘤肿瘤。在没有疫苗的情况下给出的Car-T细胞对肿瘤没有影响，而疫苗的Car-T细胞以60％的小鼠消除肿瘤。

长期记忆

Irvine说，这种技术还具有预防肿瘤再次发生的承担。初始治疗后约75天，研究人员注射了与形成原始肿瘤的肿瘤细胞相同的肿瘤细胞，并且这些细胞被免疫系统清除。大约50天后，研究人员注射了稍微不同的肿瘤细胞，这并没有表达抗原的抗原靶向;小鼠还可以消除那些肿瘤细胞。

这表明，一旦汽车-T细胞开始破坏肿瘤，免疫系统就能够检测额外的肿瘤抗原，并产生也靶向那些蛋白质的“记忆”T细胞的群体。

“如果我们服用似乎治愈的动物，我们用肿瘤细胞重新检查它们，他们将拒绝所有这些，”Irvine说。“这是这种策略的另一个令人兴奋的方面。你需要攻击许多不同的抗原的T细胞成功，因为如果你只看到一个抗原的Car-T细胞，那么肿瘤只能突变一个抗原以逃避免疫发作。如果治疗诱导新的T细胞灌注，这种逃逸机构变得更加困难。“

虽然大多数研究在小鼠中完成，但研究人员表明，涂有汽车抗原的人细胞也刺激了人的Car-T细胞，这表明相同的方法可以在人类患者中使用。该技术已被许可给一家名为Elicio Therapeutics的公司，该公司正在寻求与已经开发的Car-T细胞疗法进行测试。

“很快就是在患者中做到这一点，因为如果我们服用CAR-T细胞并制作任意肽配体，那么我们不必改变CAR-T细胞，”Irvine说。“我希望这种或那种某种方式可以在未来一到两年的患者中进行测试。”

该研究由国家卫生研究院，巨蟹座大理石，约翰逊和约翰逊以及国家一般医学科学院的资金资助。

出版物：Leyuan Ma，等人，“通过嵌合受体促进疫苗，”2019年7月12日通过嵌合受体提高了固体肿瘤的Car-T细胞活性，“2019年7月12日：卷。 365，第6449页，第162-168页; DOI：10.1126 / science.aav8692.